Jani Kaaro | Insuliiniresistenssin salaisuuksia

Insuliiniresistenssin salaisuuksia

Olemmeko jättäneet yhtälön toisen puolen liian vähälle huomiolle?

Jani Kaaro

3/31/2018

Lukijoiden tuella

Kirjoitin muutama päivä sitten Helsingin Sanomissa insuliiniresistenssistä talvehtivilla eläimillä. Tutkimukset talviunta nukkuvilla karhuilla ja horrostavilla jyrsijöillä viittaavat siihen, että näille eläimille insuliiniresistenssi ei ole oire sairaudesta, vaan fysiologinen tila, joka auttaa niitä selviytymään syömättä talven yli. Ne voivat, toisin sanoen, ”liukua” insuliiniresistenssiin ja siitä pois tarpeidensa mukaan. Koska aihe on inspiroiva, jatkan siitä tämän artikkelin verran.

Insuliiniresistenssi tarkoittaa tilaa, jossa solut eivät enää reagoi insuliiniin. Insuliinin  tehtävä on siirtää sokeria verestä soluihin. Kun solut eivät enää reagoi insuliiniin, ne eivät enää ota sokeria vastaan ja vereen jää yllin kyllin sokeria. Päästäkseen sokerista eroon haima alkaa tuottamaan lisää insuliinia, mutta se ei auta, koska solut eivät edelleenkään ota sitä vastaan. Lopputulos on se, että veressä kiertää ylimäärä sokeria ja insuliinia, ja nämä ovat tyypillisiä löydöksiä metabolisessa oireyhtymässä ja tyypin 2 diabeteksessa.

Tähän asti suuri osa insuliiniresistenssin syntyä koskevista teorioista on pyörinyt insuliinin ympärillä. Se on luonnollista, siihenhän viittaa jo tilan nimikin. Tässä kirjoituksessa laajennan näkökulmaa toiseen vähemmän tunnettuun insuliiniresistenssin tekijään. Lähteenäni ja inspiraationani ovat professori Roger Ungerin tutkimukset.

Unger on Teksasin yliopiston endokrinologian emeritusprofessori, joka on tutkinut erityisesti haiman saarekesoluja. Hänellä on takanaan pitkä ja menestyksellinen ura. Hän on syntynyt maaliskuussa 1924, eli hän on nyt 94 vuoden ikäinen, mutta hänen viimeisin julkaisunsa on kahden vuoden takaa. Hän on julkaissut alan kaikissa tärkeissä sarjoissa, minkä lisäksi hänelle myönnettiin vuonna 2014 arvostettu endokrinologian alan Rolf Luft -palkinto.
 
Unger on esittänyt jo vuonna 1975, että tyypin 2 diabeteksessa on keskitytty liian yksipuolisesti insuliinin rooliin ja samalla unohdettu toinen hormoni, glukagoni. Väitteelle on asialliset perusteet: insuliini ja glukagoni toimivat yhdessä. Ne muodostavat eräänlaisen kiikkulaudan: kun yksi menee ylös, toinen menee alas. Tarkemmin sanoen, insuliini vie sokeria verestä soluihin, eli vähentää sokerin määrää veressä, glukagoni taas lisää sokerin määrää veressä.  Jos insuliinin määrä kohoaa, silloin glukagonin määrä laskee.

Ungerin kysymys on; mitä jos tyypin 2 diabeteksen ytimessä onkin häiriö glukagonin säätelyssä? Mitä jos parempi hoitokeino tyypin 2 diabetekseen saadaan vaikuttamalla nimenomaisesti glukagonin toimintaan?

Se, miten verensokerin säätely menee poskelleen tyypin 2 diabeteksessa, tulee hyvin esiin aterian jälkeen. Kun terve ihminen syö, hänen insuliininsa nousee erittäin voimakkaasti, jotta aterian sisältämä sokeri saataisiin solujen energiaksi. Samalla kiikkulaudan toisen pään eli glukagonin tuotanto laskee erittäin voimakkaasti.

Diabeetikolla asiat menevät toisin. Diabeetikolle ei tule aterian jälkeen voimakasta insuliinipiikkiä – insuliini voi olla hieman koholla koko ajan –  mutta insuliini ei myöskään  saa glukagonia laskemaan, ja senkin tasot ovat korkealla. Seurauksena verensokeri aterian jälkeen nousee hyvin voimakkaasti.

Yleinen tapa selittää korkeaa verensokeria tässä tilanteessa on insuliinin vaikutus – tai sen puute. Koska solut ovat tulleet resistenteiksi insuliinille, ne eivät ota sokeria vastaan ja siksi verensokeri ei laske. Vaihtoehtoinen selitys on kuitenkin koholla oleva glukagoni: sen sokerin lisäksi, jota diabeetikko saa ateriastaan, glukagoni vapauttaakin maksasta lisää sokeria verenkiertoon.

Kysymys kuuluu: miksi glukagoni ei reagoi insuliiniin? Jos insuliini normaalisti painaa glukagonin alas, miksi näin ei käy diabeteksessa? Ungerin mukaan tämä johtuu siitä, että diabeteksessa glukagonia tuottavat haiman alfa-solut tulevat itse insuliiniresistenteiksi. Näin ne eivät rekisteröi insuliinin lisääntymistä eivätkä reagoi siihen. Itse asiassa koska ne eivät rekisteröi insuliinia, ne tulkitsevat insuliinia olevan vähän, ja jatkavat näin glukagonin tuottoa. Tämä pitää verensokerin korkeana.

Ungerin väitteet eivät ole pohdintaa nojatuolista, vaan perustuvat pitkään tutkimustyöhön genettisesti muokatuilla hiirillä. Hiiristä on kehitetty malleja, joilta on poistettu glukagonireseptorit, eli glukagoni ei pääse vaikuttamaan niissä lainkaan. Kun hiiret ovat vailla glukagonia, mitä tapahtuu? Tulokset ovat melko hämmästyttäviä

Ensinnäkin, jos hiirillä ei ole lainkaan glukagonin vaikutusta, ja sen jälkeen niiltä tuhotaan insuliinia tuottavat beetasolut – kuten tapahtuu tyypin 1 diabeteksessa – hiirille ei tapahdu mitään. Ne jatkavat elämäänsä enemmän tai vähemmän normaalisti. Kontrolliryhmän hiirille, jotka tuottavat glukagonia, insuliinin puuttuminen sen sijaan aiheuttaa odotetusti niin vaikean diabeettisen tilan, että ne on lopetettava muutaman viikon jälkeen. Miten hiiret pärjäävät ilman insuliinia, jos niillä ei ole glukagonia, on aikamoinen arvoitus.

Toisessa kokeessa Ungerin ryhmä taas on osoittanut, että jos hiiriltä poistetaan glukagonireseptorit ja niille syötetään rasvaista ruokaa, niille ei kehity mitään metabolisista ongelmista kieliviä oireita: ei insuliinin kohoamista, ei verensokerin kohoamista eikä lihavuutta. Kontrolliryhmän hiirille – jotka tuottivat glukagonia –  kehittyivät kaikki nämä ongelmat.

Nämä havainnot viiitaavat vahvasti glukagonin olevan se hormoni, joka on välttämätön edellämainittujen terveysongelmien syntymiselle.

Millä tavalla insuliiniresistenssi, tyypin 2 diabetes ja lihominen sitten kokonaiskuvassa tapahtuvat? Unger on tässä samalla linjalla kuin monet muut diabetestutkijat: Kaikki saa alkunsa liiasta syömisestä. Kun terve ihminen syö liikaa, tapahtuu kaksi asiaa. Hänen insuliininsa kohoaa ja rasvaa alkaa varastoitumaan rasvasoluihin. Niin kauan kuin rasva varastoituu rasvasoluihin, asiat ovat enemmän tai vähemmän hyvin, sillä tätä varten rasvasolut ovat.

Ongelmat alkavat, kun rasvasolut eivät enää ota kaikkea rasvaa vastaan, vaan sitä alkaa kerääntyä sisäelimiin  – kuten haimaan. Kohonneen insuliinin ja sisäelimiin kertyneen rasvan yhdistelmä on kuitenkin kohtalokas. Insuliinin vaikutuksesta rasvasta alkaa muodostua keramideja, rasvahappoja, jotka on monissa tutkimuksissa yhdistetty insuliiniresistenssiin. Jos keramidien tuotanto esimerkiksi estetään, insuliiniresistenssit solut palautuvat insuliiniherkiksi.

Haimassa keramidien aiheuttama insuliiniresistenssi saa aikaan pahaa jälkeä. Insuliinia tuottavat beetasolut ovat herkempiä keramidien toksisille vaikutuksille ja ne alkavat kuolla. Siksi haima ei diabeteksessa kykene tuottamaan aterianjälkeistä insuliinipiikkiä. Glukagonia tuottavat alfa-solut sen sijaan muuttuvat insuliiniresistensseiksi.

Tässä vaiheessa insuliini ja glukagoni menettävät yhteyden toisiinsa. Tähän asti insuliini ja glukagoni ovat olleet yhteydessä toisiinsa ja säädelleet toisiaan, mutta nyt ne alkavat elää omaa elämäänsä. Kun glukagoni vapautuu insuliinin kontrollin alta, verensokerin säätely pettää.

Kuten edellä on mainittu, Unger on esittänyt kiikkulautamallinsa jo vuonna 1975, mutta se on alkanut lyödä läpi vasta viime vuosina. Yksi tärkeä syy lienevät muutokset, joita diabeetikoilla on nähty lihavuusleikkauksen jälkeen, kuten verensokerin säätelyn paraneminen. Tämä toivottu muutos on yhdistetty suoliston erittämiin inkretiini-hormoneihin ja niiden pohjalta kehitetyt lääkkeet, inkretiinimimeetit, ovat myös osoittautuneet diabeetikoilla tehokkaiksi verensokerin säätelijöiksi. Ungerin teorian kannalta mielenkiintoista on inkretiinien vaikutusmekanismi: ne nimenomaisesti estävät glukagonin eritystä.

Ungerin näkemykset eivät tietenkään ole mikään kaiken selitys, vaan yksi näkökulma monimutkaiseen asiaan. Näkemyksen monet yksityiskohdat – kuten keramidien rooli insuliiniresistenssissä – ovat vielä enemmän tai vähemmän auki ja uudet löydöt voivat nostaa esiin uusia kysymyksiä. Ungerin tutkimusten valossa tuntuu kuitenkin selvältä, että glukagonin roolia insuliiniresistenssissä ei voi jättää huomiotta.

Insuliiniresistenssi ihmisellä on monimutkainen tieteellinen pähkinä ja tässäkin olen vain raapaissut pintaa. Entistä monimutkaisemmalta se vaikuttaa, jos otamme vertailuun mukaan myös eläinten insuliiniresistenssin. Kuten alussa on todettu, talvehtivat ja horrostavat eläimet vaikuttavat nimenomaisesti hakeutuvan insuliiniresistenssiin selvitäkseen talvesta ravinnotta. Tuoreessa Naturessa taas kerrotaan meksikolaisesta luolakalasta, jolle on kehittynyt insuliiniresistenssi sopeutumana niukkaravinteiseen ympäristöön. Sille insuliiniresistenssi ja pysyvästi koholla oleva verensokeri ovat siis normaali tila, ja näin se on elellyt satojatuhansia vuosia .

Myös ihmisen insuliiniresistenssistä ja tyypin 2 diabeteksesta on esitetty useitakin evoluutioon pohjautuvia teorioita, joissa ne nähdään sopeumina arvaamattomaan ravintoympäristöön ja jotka vasta runsaiden lihapatojen äärellä ovat muuttuneet terveydelle haitallisiksi.

Oletko jo tilaaja? Kirjaudu sisään

Lue juttu loppuun

Valitse itse ohitatko maksumuurin vai tuetko toimittajan työtä

Hyväksyn tietosuojaselosteen ja käyttöehdot

Pääset heti lukemaan jutun loppuun
Saat oivaltavat tiedekolumnit sähköpostiisi ennen muita
Päätät tilausmaksusi itse, alk. vain 3,90 € / kk
Mahdollistat tiedekolumnien jatkumisen
Tuet Jani Kaaron journalistista työtä

Pääset heti lukemaan jutun loppuun
Et saa tiedekolumneja sähköpostiisi ennen muita
Et tue Jani Kaaron journalistista työtä
Et mahdollista tiedekolumnien jatkumista
Ohitat maksumuurin ja kirjaudut sisään ilmaiskäyttäjänä

Lukijoiden tuella

"Pidätkö lukemastasi? Tiedekolumnini Rapportissa ovat mahdollisia vain teidän maksavien lukijoiden ansiosta, koska kirjoitan elääkseni.

Kiitos sinulle!"

Jani Kaaro